کشف مکانیزم مخفی پلیمراز تتا گام بزرگی در راه درمانهای هدفمند سرطان, دانشمندان برای اولین بار موفق شدهاند لحظهای را ثبت کنند که در آن آنزیم پلیمراز تتا با دیانای شکسته تعامل برقرار میکند و فرآیند ترمیم را آغاز میکند. این دستاورد که در ۲۸ فوریه ۲۰۲۵ منتشر شده، دیدگاه جدیدی در درک نحوه بقای سلولهای سرطانی فراهم آورده و راه را برای طراحی داروهای دقیقتر و کمعوارضتر باز میکند.
پلیمراز تتا موتور بقای سلولهای سرطانی پلیمراز تتا یک آنزیم حیاتی است که در ترمیم شکستگیهای دیانای نقش دارد. صدمه به دیانای رویدادی رایج است که میلیونها بار در روز در بدن اتفاق میافتد. سلولهای سالم از مکانیسمهای ترمیم دقیق و وابسته به انرژی استفاده میکنند، اما برخی سرطانها — بهویژه ناشی از جهشهای یا مانند سرطان پستان و تخمدان — این مسیرها را از دست دادهاند.
این سلولها برای بقا به مسیر ترمیم مستعد خطا و وابسته به پلیمراز تتا متکی میشوند. کریستوفر زریو، نویسنده اول مطالعه، تأکید میکند پلیمراز تتا مقصد بسیار جذابی برای شرکتهای داروسازی است، زیرا مهار آن میتواند به طور انتخابی سلولهای سرطانی را از بین ببرد. تصویربرداری از آنزیم در لحظه عملکرد تا پیش از این تحقیق، ساختار پلیمراز تتا تنها در حالت غیرفعال شناخته شده بود.
محققان با استفاده از میکروسکوپ الکترونی کرایو و آزمایشهای بیوشیمیایی، آنزیم را در لحظه اتصال به دیانای شکسته ثبت کردند. آنها مشاهده کردند که پلیمراز تتا در حالت تترامری (چهار واحد) وجود دارد، اما بلافاصله پس از اتصال به دیانای، به یک دیمر (دو واحد) با پیکربندی ناشناخته پیشین تبدیل میشود.
گابریل لندر، نویسنده ارشد، توضیح میدهد ما میدانستیم تعامل رخ میدهد، اما بدون دیدن آن، مکانیسم یک راز باقی میماند. فرآیند ترمیم دو مرحلهای و بینیاز از انرژی مطالعه نشان میدهد پلیمراز تتا در حالت فعال، ترمیم را در دو مرحله انجام میدهد ابتدا توالیهای کوتاه منطبق به نام میکروهومولوژی را در دو رشته شکسته جستجو میکند.
پس از یافتن تطابق، رشتهها را بدون نیاز به مصرف انرژی (ATP) در هم میچسباند، با تکیه بر جاذبه طبیعی بین بازهای نیتروژن منطبق. این ویژگی منحصر به فرد، پلیمراز تتا را از سایر آنزیمهای ترمیم متمایز میکند.
زریو میافزاید مسدود کردن این فرآیند میتواند سرطانهای وابسته به پلیمراز تتا را نسبت به درمان حساستر سازد. امید به درمانهای کمعوارضتر پلیمراز تتا در سلولهای سالم در سطح پایین وجود دارد، در حالی که سلولهای سرطانی به شدت به آن وابستهاند. این تفاوت، آن را به مقصد ایدهآل برای درمانهای هدفمند تبدیل میکند.
برخلاف داروهای شیمیدرمانی سنتی که پروتئینهای ضروری برای سلولهای سالم را نیز هدف قرار میدهند، مهار پلیمراز تتا احتمالاً عوارض جانبی کمتری خواهد داشت. داروهای مهارکننده پلیمراز تتا در حال حاضر در مراحل آزمایشهای بالینی قرار دارند. نتایج این مطالعه میتواند پایهای برای توسعه داروهای موثرتر و تکمرحلهای فراهم آورد، هرچند محققان معتقدند برای درک کامل نقشهای دیگر این آنزیم در سلول، تحقیقات بیشتری ضروری است.
